Atassia Spinocerebellare
Cos’è l’Atassia spinocerebellare
L’atassia dominante o Atassia Spinocerebellare (SCA dall’acronimo inglese) è un tipo di atassia ereditaria con un numero di pazienti di circa 1500 (stima conservativa) in Italia ed ha una numerazione progressiva: SCA1, SCA2, SCA3 fino a 51 (l’atassia spinocerebellare SCA più recente), seguendo la cronologia dell’identificazione. Hanno una trasmissione verticale ossia un paziente ha generalmente un genitore affetto.
La maggior parte delle atassie spinocerebellari sono causate da espansioni patologiche, usualmente sequenze di triplette (tre basi del DNA: citosina-adenina-guanina, CAG), ripetute molte volte, che codificano per nuove proteine, atassine anomale, tossiche per le cellule del cervelletto e di altre strutture nervose. Più raramente si tratta di una mutazione puntiforme tradizionale ossia un errore di una lettera del codice del DNA che porta alla sintesi di una atassina malfunzionante o assente, che causa atassia.
Forme di Atassia spinocerebellare
Di seguito riportiamo le più frequenti e note forme di SCA indicandone informazioni, diagnosi, sintomi e gene responsabile.
SCA 1
L’Atassia Spinocerebellare di tipo 1 è anche detta malattia di Schut, atrofia olivopontocerebellare ereditaria (OPCA) IV o atassia di Marie. Le ricerche sulla SCA 1 sono iniziate negli anni ’40 ad opera di due neurologi americani le cui famiglie erano a rischio di sviluppare la SCA 1. Nel 1993 è stato localizzato ed isolato il gene alterato e ne è stata identificata la mutazione.
Purtroppo questo non ha permesso fino ad oggi l’identificazione di un trattamento idoneo. L’identificazione del gene ha, comunque, rappresentato una tappa importante nel trattamento di queste malattie perché, per la prima volta, è stato possibile fare diagnosi di una forma di atassia con un semplice prelievo di sangue e il successivo test genetico.
L’inizio dei sintomi si verifica, di solito, nell’età adulta (età media tra i 30 ed i 40 anni). Il primo sintomo è di solito il disturbo della coordinazione motoria degli arti inferiori, con difficoltà a salire e scendere le scale o a camminare su un terreno irregolare. Con la progressione della malattia aumentano i disturbi dell’equilibrio, con maggiori probabilità di cadere, e compare il tremore.
Questo insieme all’incoordinazione motoria si estende poi agli arti superiori e al capo. Con l’interessamento dei muscoli della testa e del collo diventano evidenti le difficoltà nella deglutizione e nell’eloquio che appare indistinto e il senso di soffocamento diviene frequente. Date le difficoltà ad espellere le secrezioni bronchiali è frequente l’insorgenza di polmoniti e di altre patologie respiratorie.
Alcuni soggetti sviluppano dei sintomi addizionali quali la neuropatia (perdita della sensibilità e dei riflessi nei piedi o gambe), la spasticità, la debolezza o i disturbi di memoria. Quando l’inizio dei sintomi si verifica ad un’età più giovane (prima dei 20 anni), questi sintomi aggiuntivi si presentano più frequentemente.
La durata dei sintomi nella SCA 1 varia da una persona all’altra e sembra variare anche tra i diversi membri affetti di una stessa famiglia. La SCA 1 è una malattia autosomica dominante. Questo termine significa che gli individui di entrambi i sessi hanno le stesse probabilità di ereditare il gene e sviluppare la malattia e che questa passa direttamente da una generazione all’altra senza saltarne nessuna.
Chiunque abbia una SCA 1 deve sapere che ciascuno dei suoi figli, maschi o femmine che siano, ha il 50% di possibilità di ereditare il gene della SCA 1.
SCA 2
L’atassia spinocerebellare di tipo 2 (atassia correlata al cromosoma 12) è una forma di atassia autosomica dominante, ad inizio nell’età adulta, che ha sintomi molto simili alla SCA 1 e alla SCA 3 (Vedi SCA 1 e SCA 3). Le persone affette dalla SCA 2 presentano, spesso, neuropatie periferiche e dei movimenti oculari molto lenti. In diversi pazienti insorgono precocemente crampi muscolari e tremori. La progressione della malattia sembra, comunque, meno rapida rispetto alla SCA l. Il gene è stato localizzato ed isolato nel 1996 (Atassia 2) e la sua mutazione è stata codificata.
SCA 3
L’Atassia spinocerebellare di tipo 3 o malattia di Machado-Joseph (MJD) è una forma di atassia ereditaria autosomica dominante. Il nome si riferisce alle prime due famiglie affette da questa condizione (1972). Entrambe le famiglie originavano dalle isole Azzorre portoghesi. Si pensava che questa malattia fosse molta rara e limitata ad alcuni gruppi etnici. La ricerca genetica ha invece dimostrato che è una malattia molto più comune della SCA 1.
Il gene responsabile è stato identificato da un gruppo di ricercatori giapponesi nel 1993. Come per la SCA 1, un test ematico può ora diagnosticare in modo accurato la presenza o l’assenza delle modificazioni geniche che causano la MJD. I sintomi di questa forma sono molto più ampi di quelli della SCA 1. Come questa, la malattia di solito inizia nell’età adulta e progredisce nel corso di numerosi anni (una media di 15 anni in uno studio, con alcuni pazienti sopravvissuti per quasi 30 anni dall’inizio dei sintomi). E stato osservato, comunque, un inizio sia nell’adolescenza che in età avanzata (70 anni).
Come in tutte le forme di atassia, il primo sintomo è di solito rappresentato dal disturbo dell’equilibrio, seguito dalla più tardiva ridotta coordinazione delle mani o dalle difficoltà nel linguaggio. Alcuni soggetti lamentano una visione doppia. Per il medico la limitazione dei movimenti degli occhi e la presenza di movimenti anormalmente lenti degli occhi possono rappresentare degli indizi decisivi per la diagnosi di una MJD.
Come questa forma progredisce, si manifestano di frequente sintomi quali la spasticità, la rigidità, la perdita di forza e l’atrofia muscolare e il rallentamento dei movimenti. Sebbene non esista un trattamento per la malattia, sintomi come la fatica, la depressione, i disturbi del sonno, il dolore o il tremore, che si sviluppano in alcuni pazienti, possono migliorare con l’assunzione di farmaci.
SCA 4
L’atassia spinocerebellare di tipo 4 è una forma a trasmissione autosomica dominante ad inizio nell’età adulta, in cui l’atassia, la rigidità, il rallentamento dei movimenti e la neuropatia che interessa principalmente i nervi sensitivi, rappresentano i disturbi principali. SCA4, è una forma di SCA descritta 25 anni fa, ma il gene è stato identificato recentemente: la malattia è causata da un’espansione della tripletta guanina-guanina-citosina, GGC nel gene ZFHX3. E’ una forma rara, descritta in famiglie svedesi. Le forme dovute a mutazioni puntiformi o tradizionali sono usualmente causate da mutazioni “missense” con una sostituzione di una lettera del codice del DNA, che porta ad una proteina, malfunzionante o assente, che causa l’atassia.
Atassia Spinocerebellare SCA significato, nuove forme e cure
SCA 5
L’atassia spinocerebellare di tipo 5 è detta anche atassia di Holmes, dal nome del medico che per primo descrisse questa condizione nel 1907, o atassia di Lincoln dal nome di una famiglia affetta che era imparentata con la famiglia del presidente americano Abramo Lincoln. È una forma di atassia autosomica dominante.
I suoi effetti sembrano limitati al cervelletto più che nelle altre forme. Il gene responsabile è stato localizzato sul cromosoma 11, ma non ancora isolato. L’inizio dei sintomi può essere più tardivo rispetto alle forme già descritte, spesso successivo ai 50 anni. Poiché gli effetti sono in gran parte limitati al cervelletto, gli individui affetti possono vivere per decenni dopo l’esordio della malattia. Di solito i sintomi si limitano ad una ridotta coordinazione delle mani, delle braccia e delle gambe, ai disturbi dell’equilibrio durante il cammino e al linguaggio indistinto e disartrico (poco chiaro).
Le difficoltà nel camminare possono progredire fino a costringere il paziente all’uso della sedia a rotelle. Dal momento che le funzioni cognitive, la deglutizione, il controllo degli sfinteri e la forza muscolare non sono colpite dalla malattia, le persone affette dalla SCA 5 possono vivere la loro vita in modo abbastanza autonomo.
SCA 6
L’atassia spinocerebellare di tipo 6 è una forma di atassia dominante di cui è stato identificato e localizzato il gene e di cui è conosciuta la mutazione consistente nella ripetizione contenuta (23-25 volte) della tripletta di basi CAG.
L’età media di insorgenza è di 50 anni, anche se un maggior numero di triplette è responsabile di un esordio più precoce. Il numero delle ripetizioni non sembra subire dei cambiamenti da una generazione all’altra.
In questa forma di atassia progressiva, le manifestazioni cliniche più importanti e precoci sono le alterazioni dei movimenti oculari (nistagmo). II quadro clinico è comunque per molti aspetti sovrapponibile a quello dell’atassia episodica di tipo 2, da cui si distinguerebbe soprattutto per la più tardiva età di insorgenza.
SCA 7
L’atassia spinocerebellare di tipo 7 è stata chiamata anche atassia cerebellare autosomica dominante di tipo 2, o atassia con retinopatia pigmentosa. È una forma autosomica dominante in cui i sintomi più precoci spesso hanno a che fare con la vista. La SCA7 è causata da una ripetizione del trinucleotide CAG (citosina-adenina-guanina) nel gene dell’atassina 7 (ATXN7).
Gli individui affetti notano delle modificazioni nell’acuità visiva e nella visione dei colori. Questi cambiamenti possono progredire fino alla completa cecità. Inoltre, possono essere osservati i sintomi dell’atassia, i movimenti oculari lenti e le alterazioni lievi della sensibilità o dei riflessi.
Alcuni pazienti presentano psicosi e declino cognitivo e durante il decorso della malattia i pazienti sono costretti a letto. I sintomi sembrano manifestarsi un poco prima di quanto non accada nelle altre forme, con un inizio che in media si verifica nel secondo decennio di vita. A volte l’inizio dei sintomi avviene nell’adolescenza o anche nel periodo neonatale.
L’identificazione precoce di questa malattia può aiutare gli individui ad adattarsi meglio alle modificazioni della vista e alle difficoltà ai movimenti. Il test genetico è oggi possibile perché il gene è stato localizzato ed isolato sul cromosoma 3 e ne è stata riconosciuta la mutazione.
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SCA 8
L’Atassia spinocerebellare di tipo 8 è una forma autosomica dominante, lentamente progressiva. Di solito, i primi sintomi compaiono intorno ai 30 anni di vita, anche se l’età di esordio può essere molto variabile, come nelle altre.
Causa difficoltà nella deambulazione, nel linguaggio, nel movimento degli occhi e presenta un importante accentuazione dei riflessi. Alla lunga è una malattia invalidante perché costringe tutti i pazienti all’uso della sedia a rotelle.
È dovuta alla mutazione di un gene localizzato sul cromosoma 11. Si tratta della ripetizione di una tripletta formata dalle basi CTG. Si è visto che il numero di queste ripetizioni può variare da 70 a 800. Di solito, le persone con le sequenze di triplette ripetute più lunghe manifestano i segni clinici della malattia, mentre quelli con le sequenze più brevi sono dei portatori sani.
Inoltre, sembra che la malattia venga trasmessa ai figli principalmente dalla madre. Ciò dovrebbe essere dovuto alla tendenza che ha il gene di origine materna di accrescersi come numero di triplette nel passaggio da una generazione all’altra, a differenza di quando è il padre ad essere ammalato e a trasmettere il gene alterato. In questo caso, infatti, la sequenza anomala di triplette tende a ridursi e quindi a non dare manifestazioni cliniche nelle generazioni successive.
SCA 10
L’atassia spinocerebellare di tipo 10 è una forma di atassia dominante causata dall’espansione instabile della sequenza di basi ATTCT nell’introne 9 del gene ATXN10, ripetuta anche più di 4000 volte, localizzata sul cromosoma 22.
Sono state descritte diverse famiglie affette in Messico e in Brasile. L’età media di esordio è di 26/27 anni, con un minimo di 14 anni ed un massimo di 44 anni). È una sindrome cerebellare pura, associata a disturbi di tipo epilettico, a disturbi cognitivi, comportamentali e a disturbi dei movimenti oculari. La RMN mostra come alterazione morfologica predominante un’atrofia del cervelletto. Gli studi di conduzione nervosa mostrano però la presenza di una polineuropatia periferica in oltre il 50% dei casi. In alcune famiglie sono state osservate delle alterazioni epatiche, cardiache ed ematologiche.
SCA 11
L’atassia spinocerebellare di tipo 11 è una forma di atassia dominante causata da mutazioni del gene della tau-tubulina chinasi 2 TTBK2. La malattia esordisce tra gli 11 e i 70 anni. La SCA 11 presenta sintomi come segni cerebellari quali disartria e atassia con conseguente difficoltà di deambulazione, perdita di equilibrio e anomalie dei movimenti oculari. È possibile riscontrare anche iperreflessia e più raramente si osservano distonia e neuropatia periferica. È frequente che i pazienti siano costretti alla sedia a rotelle circa 16 anni dopo l’esordio dei primi sintomi. La diagnosi è possibile grazie alle analisi molecolari.
SCA 12
L’atassia spinocerebellare di tipo 12 è una forma di atassia dominante, lentamente progressiva, dovuta all’espansione della tripletta CAG in un gene del cromosoma 5. Fino ad oggi è stata osservata solo in famiglie messicane.
L’esordio è, di solito, nel quarto decennio di vita. È caratterizzata dalla costante presenza di un tremore intenzionale delle mani e della testa e da iperreflessia. I disturbi cerebellari (andatura atassica, dismetria e disartria) insorgono più tardivamente e sono meno invalidanti rispetto alle altre forme. Si possono associare anche disturbi tipici del morbo di Parkinson, disturbi cognitivi, depressione ed ansia, soprattutto nelle fasi avanzate della malattia. La RMN mostra un’atrofia sia del cervelletto sia del cervello.
SCA 13
L’atassia spinocerebellare di tipo 13 è stata descritta per la prima volta nel luglio 2000 da un gruppo di ricercatori di Parigi. Il gene responsabile non è stato ancora identificato, ma si pensa che sia localizzato sul cromosoma 19.
Fino ad ora sono stati descritti meno di 20 casi, i cui pazienti hanno manifestato fin dall’infanzia un’andatura atassica, una disartria lentamente progressiva, un ritardo nel raggiungimento delle tappe dello sviluppo motorio e un moderato ritardo mentale. In alcuni soggetti è stata osservata la presenza di spasticità muscolare e di nistagmo (disturbo dei movimenti degli occhi).
Dal punto di vista delle alterazioni morfologiche, la RMN ha permesso di riconoscere in 2 casi una modesta atrofia cerebello-pontina.
SCA 14
L’atassia spinocerebellare di tipo 14 è stata identificata in Giappone nell’agosto 2000. Il gene responsabile è il PRKCG, localizzato sul cromosoma 19, che codifica per la protein-chinasi C-gamma. La vicinanza dei geni delle SCA13 e SCA14 suggerisce la possibilità di una somiglianza genetica delle due forme.
Tende a manifestarsi nell’età adulta (di solito dopo i 38 anni) con un’atassia di tipo cerebellare. Nelle forme più precoci (esordio prima dei 28 anni) l’atassia è preceduta dalla comparsa di un mioclono intermittente.
Dal punto di vista morfologico è stata osservata alla RMN un’atrofia cerebellare senza interessamento del tronco encefalico, ma la prognosi è generalmente buona.
SCA 27B
L’atassia Spinocerebellare di tipo 27b è stata identificata in famiglie canadesi e tedesche, ma diffusa in molte popolazioni, e causata da una lunga ripetizione della tripletta GAA, guanina-adenina-adenina, la stessa dell’atassia di Friedreich, ma in un gene differente ossia FGF14.
Quando il numero delle ripetizioni è maggiore di 300, si manifesta l’atassia con esordio in età adulta, a decorso benigno. Ha alcuni caratteri particolari come mostrarsi inizialmente in maniera episodica, con crisi di vertigini e sbandamenti della durata di minuti o giornate, che regrediscono.
SCA27B è importante da un punto di vista epidemiologico perché rappresenta il 10% delle famiglie SCA. E’ importante da un punto di vista genetico perché è stata identificata mediante una nuova tecnica di Next Generation Sequencing ossia la Long Read Sequencing, che permette di sequenziare lunghi tratti di DNA.
Atassia Spinocerebellare SCA significato, nuove forme e cure
SCA 48
La forma di nuova identificazione è la SCA48, causata da una mutazione puntiforme del gene STUB1, già conosciuto come responsabile di una forma autosomica recessiva (SCAR16). Clinicamente è caratterizzata da movimenti involontari e disturbo della memoria, che ricordano un’altra malattia neurologica ereditaria, la malattia di Huntington. È importante per la frequenza e dal punto di vista genetico, perché diversi pazienti oltre la mutazione puntiforme del gene STUB1, sono portatori anche di un’espansione di una tripletta CAG (citosina-adenina-guanina) in un altro gene responsabile di Atassia Spinocerebellare SCA 17.
SCA 51
L’atassia spinocerebellare di tipo 51, l’ultima identificata, è dovuta ad un’espansione CAG (citosina-adenina-guanina), che è quella che si trova nelle forme più frequenti di SCA, nel geneTHP11, descritta al momento solo in famiglie cinesi.
Le forme dovute a mutazioni puntiformi o tradizionali sono usualmente causate da mutazioni “missense” con una sostituzione di una lettera del codice del DNA, che porta ad una proteina, malfunzionante o assente, che causa l’atassia.
Terapie attuali e prospettive future
L’approccio terapeutico può avvenire con farmaci tradizionali o con terapie geniche. Farmaci tradizionali sono usualmente piccole molecole. Quelli utilizzati nella terapia delle SCA includono riluzolo ed eritropoietina in SCA2 (la forma di SCA più frequente in Italia), 4-aminopiridina in SCA27B, farmaci antiossidanti (n-acetyl-cisteina) in SCA3 (la forma di SCA più frequente nel mondo), acido docosaesanoico in SCA38.
Le terapie geniche sono varie e le più promettenti includono gli ASO (nucleotidi antisenso) e le tecniche di “editing” di correzione della scrittura del DNA mediante il sistema CRISPRcas9.
Gli aso
Gli ASO, nucleotidi antisenso, sono i più vicini all’uso clinico nelle SCA. Sono piccole sequenze di nucleotidi, che bloccano lo RNA, il messaggero che porta l’informazione del DNA alla sintesi della proteina, e possono bloccare la sintesi di una proteina dannosa (silenziare il gene dannoso). Viceversa, gli ASO possono fare esprimere un gene silente.
Ottimi risultati sono stati ottenuti nella terapia dell’atrofia muscolare spinale, malattia precedentemente letale nei bambini affetti, che adesso possono vivere a lungo e camminare in maniera autonoma. Meno brillanti, al momento, i risultati nella malattia di Huntington, che ha molte somiglianze sia genetiche sia cliniche con SCA.
Il gene editing
Editing significa correggere. Così come si può correggere una lettera, si possono anche correggere le lettere in cui è scritto il codice del DNA. Il più utilizzato in studi preclinici è il sistema CRISPRcas9. È formato da una guida che identifica il gene sul DNA che deve essere modificato e una nuclease, una forbice molecolare, che esegue il taglio del DNA e asportazione del gene malato.
Sono stati utilizzati in studi preclinici su cellule di pazienti con SCA3 (iPS, cellule staminali pluripotenti indotte: la sostituzione dell’allele patologico con allele normale ha portato ad un miglioramento del quadro istologico) e con SCA1 (fibroblasti: silenziamento del gene ATXN1 con espansione patologica).
Nell’attesa di terapie efficaci, il trattamento riabilitativo aiuta a mantenere le funzioni motorie per un tempo prolungato.
Crediti
Il manuale del paziente atassico, prima edizione 2003, a cura dell’AISA sezione Lazio onlus, www.atassia.it
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