Cosa sono le sindromi atassiche
L’atassia è il principale sintomo delle cosiddette sindromi atassiche, malattie genetiche rare ed ereditarie come l’atassia teleangectasica, l’atassia di Friedreich, le atassie spinocerebellari, l’atassia di Charcot-Marie, l’atassia cerebellare e l’atassia olivo-pontocerebellare.
L’atassia può manifestarsi anche a causa di infezioni virali, encefaliti, lesioni al sistema nervoso centrale o alla spina dorsale, oppure a causa di ingestione o contatto con sostanze tossiche come stupefacenti, alcool, radiazioni.
È una malattia spesso gravemente invalidante, del sistema nervoso centrale, il cui sintomo principale è la progressiva perdita di coordinazione motoria, ossia l’Atassia, cioè la perdita della capacità di eseguire un movimento volontario propriamente orientato nella direzione, nella forza e nella coordinazione dei muscoli necessari alla sua corretta esecuzione.
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Atassia Cerebellare e il gene PITRM1: nuovi approcci nella ricerca
Atassia cerebellare associata a deficit di PITRM1: meccanismi molecolari e approcci terapeutici
Quando la proteina PITRM1 è mutata questo sistema di maturazione non funziona e proteine immature o non funzionanti tendono ad accumularsi, provocando una disfunzione mitocondriale. Una delle proteine la cui corretta maturazione richiede PITRM1 è la fratassina, la proteina mutata nell’atassia di Friedreich.
Risultati della ricerca sull'Atassia cerebellare associata a deficit di PITRM1
In questo studio abbiamo evidenziato che il processamento della fratassina è alterato nelle cellule dei pazienti ma anche nei modelli di topo con mutazione di PITRM1. Abbiamo anche dimostrato che il trattamento delle cellule dei pazienti con il Pioglitazone, un farmaco appartenente alla classe dei tiazolidindioni, migliora la maturazione della fratassina e ripristina la funzionalità dei mitocondri.
L’analisi fenotipica del modello murino PITRM1 ha rivelato che in questi topi i primi segni neurologici appaiono verso i 3 mesi di vita con la comparsa del “feet calsping” che non si osserva nei topi di controllo. Verso i 5 mesi di età i topi PITRM1 iniziano ad avere una ridotta performance a diversi test motori e di coordinazione (rotarod, cylinder test, pole test e negative geotaxis test) che peggiora con l’età fino alla comparsa di paresi degli arti posteriori verso i 15 mesi. Con il progredire dell’età si osservato anche un declino cognitivo (quantificato tramite Y maze test). Il topo PITRM1 mostra quindi un fenotipo clinico caratterizzato da disordini del movimento e disordini cognitivi che lo rende un buon modello per lo studio della patologia umana. Per capire se la disfunzione della fratassina osservata nei topi PITRM1, sia la principale causa diretta del fenotipo neurologico, abbiamo utilizzato un approccio di terapia genica, somministrando ai topi PITRM1 di 1 mese, un virus adeno associato (AAV9) che veicola una copia del gene della fratassina, in modo da aumentarne la produzione. Tuttavia i livelli aumentati di fratassina non hanno prevenuto o ridotto i segni neurologi sui topi trattati.
Questo risultato suggerisce che probabilmente i ridotti livelli di fratassina non rappresentano la causa scatenante della malattia ma rappresentano piuttosto un marcatore da seguire per valutare un peggioramento o un miglioramento della mitochondrial quality control.
Abbiamo quindi optato per un approccio di tipo farmacologico, trattando i topi PITRM1 con il Leriglitazone, un nuovo tiazolidindione (rappresenta un’evoluzione del pioglitazone) che in altri studi ha mostrato un maggior potere di penetrazione della barriera ematoencefalica. Si è scelta una finestra temporale di terapia compresa tra i 2 e i 6 mesi di età (il trattamento inizia durante la fase presintomatica e dura fino all’età in cui i sintomi sono già evidenti). I topi sono stati sottoposti ad una prima valutazione con i test neurologici al tempo zero (2 mesi di età), che costituisce la base line, e successivamente analizzati ogni trenta giorni fino ai 6 mesi di età. Il trattamento è risultato efficace nel migliorare le performance motorie e di coordinazione al rotarod, al pole test e al negative geotaxis test. Non si sono osservati miglioramenti significativi al cylinder test. L’analisi istologica del cervello dei topi ha evidenziato una riduzione della neurodegenerazione nei topi PITRM1 trattati rispetto ai non trattati.
Ulteriori analisi molecolari e biochimiche sono attualmente in corso per valutare meglio l’efficacia del farmaco e il profilo di safety.
Un passo avanti nella comprensione delle atassie
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