In occasione della Giornata Mondiale delle Malattie Rare, il 28 febbraio 2025, si è tenuto un importante evento informativo online, con la partecipazione di esperti del settore per aggiornarvi sugli ultimi sviluppi scientifici e terapeutici. Durante l’evento, gli esperti hanno condiviso aggiornamenti sulle nuove forme di atassia spinocerebellare SCA identificate, sulle terapie in fase di studio, sulle collaborazioni internazionali volte a migliorare la qualità della vita dei pazienti e un importante aggiornamento sul farmaco Skyclarys (Omaveloxolone) per l’Atassia di Friedreich, analizzando il percorso di approvazione, i criteri di somministrazione e i prossimi passi per l’accesso al trattamento in Italia.
In questo articolo riporteremo l’intervento del Professor Alessandro Filla che ha fornito un quadro dettagliato sull’atassia spinocerebellare SCA e sulle prospettive terapeutiche future. Nel prossimo articolo pubblicheremo l’intervento della Dott.ssa Caterina Mariotti, Neurologa dell’Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano, con il suo intervento sul farmaco Skyclarys.
Atassia Spinocerebellare SCA: che cos’è e forme di recente identificazione
Atassia Spinocerebellare SCA significato e cause
L’atassia di Friedreich è la forma più frequente di atassia ereditarie con un numero stimato di pazienti in Italia tra 1000 e 1500. E’ una forma recessiva, cioè i pazienti hanno genitori sani, ma portatori del gene (carrier).
Ci sono altre forme di atassia ereditaria con un simile numero di pazienti: l’atassia dominante o Atassia Spinocerebellare (SCA dall’acronimo inglese). Sono circa 1500 (stima conservativa) in Italia ed hanno una numerazione progressiva: SCA1, SCA2, SCA3 fino a 51 (l’atassia spinocerebellare SCA più recente), seguendo la cronologia dell’identificazione. Hanno una trasmissione verticale ossia un paziente ha generalmente un genitore affetto.
La maggior parte delle atassie dominanti o atassia spinocerebellare SCA sono causate da espansioni patologiche, usualmente sequenze di triplette (tre basi del DNA: citosina-adenina-guanina, CAG), ripetute molte volte, che codificano per nuove proteine, atassine anomale, tossiche per le cellule del cervelletto e di altre strutture nervose. Più raramente si tratta di una mutazione puntiforme tradizionale ossia un errore di una lettera del codice del DNA che porta alla sintesi di una atassina malfunzionante o assente, che causa atassia.
Forme di recente identificazione di Atassia Spinocerebellare SCA
Tra le nuove forme di Atassia Spinocerebellare SCA identificate e legate ad espansioni troviamo SCA27B, identificata in famiglie canadesi e tedesche, ma diffusa in molte popolazioni, e causata da una lunga ripetizione della tripletta GAA, guanina-adenina-adenina, la stessa della atassia di Friedreich, ma in un gene differente ossia FGF14.
Quando il numero delle ripetizioni è maggiore di 300, si manifesta l’atassia con esordio in età adulta, a decorso benigno. Ha alcuni caratteri particolari come mostrarsi inizialmente in maniera episodica, con crisi di vertigini e sbandamenti della durata di minuti o giornate, che regrediscono.
SCA27B è importante da un punto di vista epidemiologico perché rappresenta il 10% delle famiglie SCA. E’ importante da un punto di vista genetico perché è stata identificata mediante una nuova tecnica di Next Generation Sequencing ossia la Long Read Sequencing, che permette di sequenziare lunghi tratti di DNA.
Ci sono altre nuove forme di Atassia Spinocerebellare SCA causate da espansioni patologiche, ma sono rare e limitate ad alcune popolazioni:
- SCA51, l’ultima identificata, dovuta ad un’espansione CAG (citosina-adenina-guanina), che è quella che si trova nelle forme più frequenti di SCA, nel geneTHP11, descritta al momento solo in famiglie cinesi.
- SCA4, una forma di SCA descritta 25 anni fa, ma il gene è stato identificato recentemente, causata da un’espansione della tripletta guanina-guanina-citosina, GGC nel gene ZFHX3. E’ una forma rara, descritta in famiglie svedesi.
Le forme dovute a mutazioni puntiformi o tradizionali sono usualmente causate da mutazioni “missense” con una sostituzione di una lettera del codice del DNA, che porta ad una proteina, malfunzionante o assente, che causa l’atassia.
La forma di nuova identificazione è la SCA48, causata da una mutazione puntiforme del gene STUB1, già conosciuto come responsabile di una forma autosomica recessiva (SCAR16). Clinicamente è caratterizzata da movimenti involontari e disturbo della memoria, che ricordano un’altra malattie neurologica ereditaria, la malattia di Huntington. E’ importante per la frequenza e dal punto di vista genetico, perché diversi pazienti oltre la mutazione puntiforme del gene STUB1, sono portatori anche di un’espansione di una tripletta CAG (citosina-adenina-guanina) in un altro gene responsabile di Atassia Spinocerebellare SCA17
Terapie attuali e prospettive future
L’approccio terapeutico può avvenire con farmaci tradizionali o con terapie geniche. Farmaci tradizionali sono usualmente piccole molecole. Quelli utilizzati nella terapia delle SCA includono riluzolo ed eritropoietina in SCA2 (la forma di SCA più frequente in Italia), 4-aminopiridina in SCA27B, farmaci antiossidanti (n-acetyl-cisteina) in SCA3 (la forma di SCA più frequente nel mondo), acido docosaesanoico in SCA38.
Le terapie geniche sono varie e le più promettenti includono gli ASO (nucleotidi antisenso) e le tecniche di “editing” di correzione della scrittura del DNA mediante il sistema CRISPRcas9.
Gli ASO
Gli ASO, nucleotidi antisenso, sono i più vicini all’uso clinico nelle SCA. Sono piccole sequenze di nucleotidi, che bloccano lo RNA, il messaggero che porta l’informazione del DNA alla sintesi della proteina, e possono bloccare la sintesi di una proteina dannosa (silenziare il gene dannoso). Viceversa, gli ASO possono fare esprimere un gene silente.
Ottimi risultati sono stati ottenuti nella terapia dell’atrofia muscolare spinale, malattia precedentemente letale nei bambini affetti, che adesso possono vivere a lungo e camminare in maniera autonoma. Meno brillanti, al momento, i risultati nella malattia di Huntington, che ha molte somiglianze sia genetiche sia cliniche con SCA.
Il gene editing
Editing significa correggere. Così come si può correggere una lettera, si possono anche correggere le lettere in cui è scritto il codice del DNA. Il più utilizzato in studi preclinici è il sistema CRISPRcas9. E’ formato da una guida che identifica il gene sul DNA che deve essere modificato e una nuclease, una forbice molecolare, che esegue il taglio del DNA e asportazione del gene malato.
Come detto sono stati utilizzati in studi preclinici su cellule di pazienti con SCA3 (iPS, cellule staminali pluripotenti indotte: la sostituzione dell’allele patologico con allele normale ha portato ad un miglioramento del quadro istologico) e con SCA1 (fibroblasti: silenziamento del gene ATXN1 con espansione patologica).
Nell’attesa di terapie efficaci, il trattamento riabilitativo aiuta a mantenere le funzioni motorie per un tempo prolungato.
L’importanza della ricerca e delle reti internazionali
Le SCA sono malattie rare (1/2000) e ultra—rare (1/10×6). Per definire la storia naturale e effettuare trial nelle malattie rare e ultra—rare è necessario stabilire delle reti sopranazionali. Per i trial clinici occorrono infatti 100-200 pazienti e un tempo di osservazione di 1-2 anni.
Numerose sono le reti europee e globali, cito ad esempio la Global Ataxia Initiative (GAI) che è un progetto che coinvolge Europa, Nord-America, Australia e ad alcuni stati del Sud-America, e l’European Reference Network (ERN), che comprende 24 gruppi di patologie con un gruppo dedicato alle malattie neurologiche rare (RND). Le reti hanno finalità di conoscenza, di formazione degli “stakeholder”, di miglioramento nel trattamento dei pazienti, di ricerca e soprattutto di trovare delle terapie efficaci.
AISA nazionale ODV e il supporto ai pazienti
Le atassie ereditarie rappresentano un argomento complesso perché ci sono numerose forme con diversa patogenesi (51 SCA e 170 atassie recessive) e molte forme devono ancora essere identificate (circa il 30%). Trovare terapie è una via lunga, ma abbiamo gli elementi per essere ottimisti almeno per le forme più frequenti. Particolarmente promettenti sono le terapie molecolari.
AISA, l’Associazione Italiana Sindromi Atassiche, è da anni un punto di riferimento per pazienti e famiglie, offrendo supporto, sensibilizzazione e risorse fondamentali a rallentare l’avanzamento della malattia. Attraverso la raccolta fondi e il finanziamento della ricerca, contribuiamo attivamente allo sviluppo di nuove terapie, favorendo la collaborazione con esperti e istituzioni scientifiche. Grazie al nostro impegno e al vostro supporto, la speranza di trovare cure efficaci per l’atassia diventa sempre più concreta. Uniti, possiamo fare la differenza.
Insieme possiamo fare la differenza.
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A Pasqua regala la speranza
Un gesto di solidarietà può cambiare delle vite. Con la Colomba Solidale Aisa, firmata Borsari, supporterai la ricerca e la riabilitazione dell’Atassia, una malattia genetica rara neurodegenerativa. Lotta al nostro fianco: aiutaci a donare un futuro migliore a chi soffre questa condizione, insieme possiamo fare la differenza.
