L’atassia è il principale sintomo delle cosiddette sindromi atassiche, malattie genetiche rare ed ereditarie come l’atassia teleangectasica, l’atassia di Friedreich, l’atassia spinocerebellare, l’atassia di Charcot-Marie, l’atassia cerebellare e l’atassia olivo-pontocerebellare.
L’atassia può manifestarsi anche a causa di infezioni virali, encefaliti, lesioni al sistema nervoso centrale o alla spina dorsale, oppure a causa di ingestione o contatto con sostanze tossiche come stupefacenti, alcool, radiazioni.
È una malattia spesso gravemente invalidante, del sistema nervoso centrale, il cui sintomo principale è la progressiva perdita di coordinazione motoria, ossia l’Atassia, cioè la perdita della capacità di eseguire un movimento volontario propriamente orientato nella direzione, nella forza e nella coordinazione dei muscoli necessari alla sua corretta esecuzione.
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In questo articolo esploreremo in particolare la forma di atassia a trasmissione autosmica dominante, ossia l’atassia spinocerebellare (SCA).
Cos'è la terapia genica?
Il termine “terapia genica” sta ad indicare l’insieme delle tecniche che prevedono la modifica diretta di un gene e/o la manipolazione della sua espressione, con tali tecniche per esempio si può rimpiazzare un gene alterato con uno funzionante, correggere una alterazione del DNA, impedire la produzione di proteine anomali da geni alterati.
Le tecniche più conosciute sono: -CRISPR/ Cas9 per la correzione di tratti di DNA; -RNA interferenza (iRNA) e OLIGONUCLEOTIDE ANTISENSO (ASO) che bloccano la produzione di proteine anomale dai geni alterati. Si tratta di tecniche relativamente “giovani” che sono state scoperte alla fine degli anni novanta- inizio del 2000 e sono state utilizzate per le cure delle malattie negli ultimi 5-8 anni.
Le problematiche legate a queste terapie riguardano principalmente la difficoltà a raggiungere il punto corretto dove agire all’interno della cellula e questo fa si che lo studio dell’effetto di queste terapie vada prolungato per diversi anni anche negli animali da esperimento. Infatti, prima che un farmaco possa essere utilizzato sugli esseri umani viene prima sperimentato su singole cellule, poi su animali da esperimento di specie diverse e poi passa ai trial clinici.
Applicazioni della terapia genica nell'atassia spinocerebellare
Le terapie geniche per definizione si possono utilizzare in patologie di cui si conosca la causa, in particolare in malattie causate da alterazioni genetiche. Le atassie cerebellari su base genetica sono molte, ne esistono 49 di tipo autosomiche dominante e molte di tipo autosomico recessivo come l’Atassia di Friedreich. Ognuna di esse ha meccanismi patogenetici specifici e non tutti sono stati chiariti.
Attualmente esistono studi pre-clinici su modelli cellulari per la SCA1, SCA2, SCA3 e atassia di Friedriech; tentativi terapeutici su modelli animali, generalmente topi da laboratorio per la SCA1, SCA2, SCA3, SCA7, SCA13. Nel 2022 è stato effettuato il primo trial clinico sperimentale (cioè sui pazienti) di terapia genica nei soggetti affetti da SCA3.
Si tratta di un farmaco somministrato per via intratecale (attraverso rachicentesi) che ha lo scopo di bloccare la produzione di proteina alterata dal gene mutato della SCA3. Lo studio che prevedeva l’arruolamento di 48 pazienti (MERA Study) da trattare per 4 mesi e osservare per altri 6 mesi è stato interrotto dopo pochi mesi, ad aprile 2023, per motivi verosimilmente di non efficacia, ma non si sono verificati eventi avversi.
Esiste un altro trial clinico iniziato ad aprile 2023 e tutt’ora in corso che prevede il trattamento di soggetti affetti da SCA1 e SCA3, sempre con un farmaco somministrato per via intratecale che ha lo scopo di bloccare la produzione delle proteine anomale dal gene mutato dei soggetti con SCA1 e con SCA3 (Ditta farmaceutica: VICO Therapeutics).
Studi Pre-clinici e Clinici sulle SCA
Attualmente sono stati arruolati 3 pazienti con SCA1 e 6 pazienti con SCA3; i dati sugli effetti del trattamento non sono ancora disponibili. Non esistono centri italiani inclusi in questo studio. Entrambi i trial clinici descritti, sono studi cosidetti di Fase 1, cioè i primi studi che si fanno sugli esseri umani e che servono a valutare la sicurezza del farmaco. Nel caso questi studi dimostrino che il farmaco non sia dannoso, verranno fatti dei trial clinici con un numero più ampio di centri e di pazienti per valutare se il trattamento è efficace sulla malattia.
La Terapia Genica nell’Atassia di Friedreich
Relativamente alla terapia genica nell’atassia di Friedreich esiste un unico trial clinico (SUNRISE- FA, ditta farmaceutica: Lexeo Therapeutics) che ha coinvolto 13 pazienti in USA. Il farmaco in questione, che viene somministrato una sola volta per via endovenosa, ha lo scopo di inserire nelle cellule un gene sano producente la fratassina.
Poiché la somministrazione è per via venosa il farmaco agisce specificatamente a livello cardiaco. Lo studio ha dimostrato che il farmaco migliora l’ipertrofia cardiaca e aumenta la produzione di fratassina a livello delle cellule cardiache. Pertanto è stata chiesta e ottenuta l’approvazione del FDA (luglio 2024) per trattare la cardiopatia dei soggetti con atassia di Freidreich.
Prospettive Future per la Terapia Genica
Le terapie geniche segnano un nuovo capitolo nella lotta contro le atassie spinocerebellari, offrendo speranza a pazienti e famiglie. Sebbene ancora agli inizi, i risultati ottenuti fino ad ora rappresentano una base solida per lo sviluppo di trattamenti sempre più efficaci. Continueremo a seguire con attenzione gli sviluppi di questa innovativa frontiera della medicina, nella speranza di rendere queste terapie accessibili a chiunque ne abbia bisogno.
Atassia e AISA ODV
AISA ODV nasce come primo punto di riferimento per chi vive con le sindromi atassiche, impegnandosi ogni giorno per sensibilizzare e sostenere chi affronta queste gravi patologie. La nostra missione è dare voce a tutti coloro che convivono con l’atassia, supportandoli attraverso la fisioterapia e offrendo strumenti di informazione attraverso i nostri canali digitali, eventi e progetti come il Docufilm “Rassegnati tu! Io ballo con Friedreich”, dove abbiamo raccontato storie di resilienza e di forza, tutto con l’obiettivo di ridurre l’isolamento e dare un sostegno concreto ai pazienti.
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LOTTA AL NOSTRO FIANCO
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